Mejoría en la sobrevida del injerto renal a largo plazo debida a profilaxis de CMV con ganciclovir oral: resultados de un ensayo clínico controlado

V. Kliem, L. Fricke, T. Wollbrink, M. Burg, J. Radermacher, F. Rohde

Lower Saxony Center for Nephrology, Transplantation Center, Department of Nephrology, Vogelsang 105, D-34346 Hann. Muenden, Germany
University of Luebeck School of Medicine, Transplantation Center, Department of Nephrology, Luebeck, Germany
Hannover Medical School, Department of Nephrology, Hannover, Germany
Minden General Hospital, Department of Nephrology, Minden, Germany
Roche Pharma AG, Grenzach-Wyhlen, Germany

Am J Transplant. 2008 May;8(5):975-83. Epub 2008 Feb 5

Numerosas publicaciones subrayan la necesidad de prevención efectiva de CMV usando agentes antivirales para profilaxis en pacientes de alto riesgo. Una alternativa a la profilaxis universal es el manejo preventivo basado en la monitoría de CMV.

Valorar la eficacia de la profilaxis oral para prevenir la exposición del injerto al CMV y el impacto de la carga viral de CMV en pacientes asintomáticos en la función del injerto a 12 meses.
Comparar el efecto de ambos abordajes terapéuticos en la sobrevida del injerto a largo plazo.

Este es un ensayo clínico controlado prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, de rótulo abierto, realizado en 3 centros de trasplante en Alemania. Los pacientes incluidos eran adultos con CMV IgG positivo en donante y/o receptor pero carga viral negativa.
El grupo de profilaxis recibió ganciclovir oral por 90 días. El grupo de prevención se manejó según la carga viral. Se hizo monitoría de carga viral a los pacientes de ambos grupos. Todos los pacientes con CMV-Monitor positiva (>400 copias de DNA/ml) recibieron terapia preventiva con ganciclovir IV al menos 10 días, hasta que la carga viral fuera <100 copias/ml. Posteriormente continuaron con ganciclovir oral al menos 14 días.
El desenlace primario fue depuración de creatinina calculada. El seguimiento se hizo por 3 años a partir del día 100 postrasplante.

1. Entre 2000 y 2002 se incluyeron 148 pacientes en el estudio, 74 en cada grupo. Todos fueron analizados para seguridad. Para el análisis de intención de tratar fueron elegibles 138 pacientes, 73 en el grupo de profilaxis y 65 en el grupo de prevención. Para el análisis de pérdida del injerto a 4 años se incluyeron 130 pacientes, 66 en el grupo de profilaxis y 64 en el grupo de prevención.

2. La disminución en la función renal a 12 meses (depuración de creatinina max-min) fue de 25 +/- 14.2 ml/min en pacientes con infección por CMV y 18.1 +/- 12.5 ml/min en pacientes sin infección por CMV (p=0.02).
La incidencia de infección por CMV se redujo en 65% en el grupo de profilaxis. Se presentó infección por CMV en 13/73 pacientes con profilaxis y 33/65 pacientes con prevención (p<0.0001).
La depuración de creatinina a 12 meses fue 54 +/- 24.9 ml/min con profilaxis vs 53.1 +/- 23.7 ml/min con prevención (p=0.92).

3. La incidencia de pérdida del injerto a 4 años fue 25% en pacientes con infección por CMV y 9% en pacientes sin infección por CMV (p=0.0117). La incidencia de pérdida del injerto censurada por muerte fue 17% en pacientes con infección por CMV y 6.7% en pacientes sin infección por CMV (p=0.0564).
La incidencia de pérdida del injerto a 4 años fue 7.8% en pacientes con profilaxis y 21.7% en pacientes con prevención (p=0.0425). La incidencia de pérdida del injerto censurada por muerte fue 4.8% en pacientes con profilaxis y 16.1% en pacientes con prevención (p=0.0621).
El número necesario a tratar para prevenir una pérdida del injerto fue 7.19.

4. Los pacientes en el grupo de profilaxis presentaron más frecuentemente leucopenia (p=0.0045) mientras que los pacientes en el grupo de prevención tuvieron mayor incidencia de eventos adversos relacionados con CMV (15 vs 33 eventos).
La sobrevida del paciente a 12 meses fue similar en ambos grupos.

"La profilaxis oral de rutina puede mejorar la sobrevida del injerto a largo plazo en la mayoría de los pacientes de trasplante renal. La terapia de prevención puede ser considerada en pacientes de bajo riesgo en combinación con adecuada monitoría de CMV."

Existen pocos estudios que comparen profilaxis y prevención de infección por CMV. En este estudio se confirma que la incidencia de infección por CMV es menor en pacientes con profilaxis universal. Por otro lado, la sobrevida del injerto a largo plazo fue mejor con profilaxis. Está claro que la infección por CMV debe ser evitada, pero aún quedan preguntas por resolver como el método y la duración del tratamiento.

Precondicionamiento con alemtuzumab y monoterapia con tacrolimus - impacto de la monitoría seriada de anticuerpos donante específicos

Shapiro, Ron; Zeevi, Adriana; Basu, Amit; Tan, Henkie P.; Kayler, Liise K.; Blisard, Deanna M.; Thai, Ngoc L.; Girnita, Alin L.; Randhawa, Parmjeet S.; Gray, Edward A.; Marcos, Amadeo; Starzl, Thomas E.

Department of Surgery, The Thomas E. Starzl Transplantation Institute, Pittsburgh, Pennsylvania.
Department of Pathology, The Thomas E. Starzl Transplantation Institute, Pittsburgh, Pennsylvania.
Department of Transplant Surgery, University of Florida Medical Center, Gainesville, Florida.

Transplantation. 85(8):1125-1132, April 27, 2008

El protocolo de inmunosupresión consistente en precondicionamiento con alemtuzumab y monoterapia con tacrolimus ha mostrado buenos resultados a corto plazo en sobrevida del injerto y rechazo agudo. El destete espaciado de la dosis de Tac se ha logrado en 40% a 60% de los pacientes, pero aún persiste un número importante que desarrolla rechazo agudo. En un intento por minimizar o prevenir la aparición de rechazo post-destete se inició la monitoría del desarrollo de anticuerpos donante específicos (DSA). El hallazgo de DSA nuevos fue usado como marcador de rechazo inminente y se abandonó el destete.

Describir los resultados de la monitoría de DSA.

Entre marzo de 2003 y diciembre de 2004 se realizaron 279 trasplantes renales a 278 pacientes adultos. Los resultados de este grupo de estudio fueron revisados retrospectivamente y comparados con los de un grupo de referencia, consistente en 152 pacientes trasplantados entre marzo de 2000 y julio de 2001.
Los pacientes del grupo de estudio recibieron alemtuzumab 30 mg + Tac dos veces al día. Hacia los 4 meses se inició el destete del medicamento. Los pacientes del grupo de referencia recibieron Tac + MMF + esteroides, sin inducción.
En septiembre de 2004 se inició la monitoría de DSA con ELISA y Luminex. Si se detectaban DSA se suspendía el destete para volver a la dosis previa, si no desaparecían los DSA se adicionaba MMF.
El seguimiento promedio fue 34 +/- 6 meses para pacientes con alemtuzumab y 67 +/- 5 meses para pacientes del grupo de referencia.

1. Grupo de precondicionamiento: sobrevida del paciente 97% a 1 año, 64% a 2 años. Sobrevida del injerto 94% a 1 año, 87% a 2 años.
Grupo de referencia: sobrevida del paciente 95% a 1 año, 89% a 2 años. Sobrevida del injerto 91% a 1 año, 81% a 2 años.

2. La función renal fue similar entre los grupos de precondicionamiento y referencia, con creatinina promedio a 2 años de 1.5 mg/dl en ambos grupos.

3. La incidencia de rechazo agudo en el grupo de precondicionamiento antes del destete espaciado de Tac fue 8%, mientras que en el grupo de referencia fue 28%. La incidencia de rechazo resistente a esteroides fue 2% y 3% respectivamente.

4. Los pacientes con precondicionamiento tuvieron menor incidencia de infección por CMV, virus BK, PTLD, diabetes postrasplante y retardo en la función del injerto.

5. No se intentó destete espaciado de Tac en 57 pacientes (20%), generalmente por pobre función del injerto o rechazo temprano.
Se intentó destete espaciado en 222 pacientes (80%) en un promedio de 8 +/- 3 meses postrasplante. Este se logró mantener en 122 pacientes (44% del grupo de estudio, 55% de aquellos en quienes se intentó el destete).
El destete fue interrumpido por rechazo agudo en 56 pacientes (20% del total, 25% de los que se intentó).
El destete fue interrumpido por desarrollo de DSA en 42 pacientes (15% del total, 19% de los que se intentó).

6. No se intentó destete: sobrevida del paciente 86% a 1 año, 79% a 2 años. Sobrevida del injerto 70% a 1 año, 63% a 2 años.
Se mantuvo el destete: sobrevida del paciente 99% a 1 año, 97% a 2 años. Sobrevida del injerto 99% a 1 año, 96% a 2 años.
Rechazo agudo: sobrevida del paciente 100% a 1 año, 94% a 2 años. Sobrevida del injerto 98% a 1 año, 78% a 2 años.
Desarrollo de DSA: sobrevida del paciente 100% a 1 año, 100% a 2 años. Sobrevida del injerto 100% a 1 año, 100% a 2 años.

7. Se detectaron DSA en 42 pacientes (15%): 12 anti-clase I, 22 anti-clase II, 8 anti-clase I y II. Después de abandonar el destete desaparecieron los DSA en 17 pacientes (40%) y persistieron en 25.
La persistencia de DSA dependió de su especificidad.

"Los receptores renales adultos que pueden mantener el destete espaciado tienen excelentes resultados. Los pacientes con función renal estable a quienes se revierte el destete por desarrollo de DSA también tienen excelentes resultados. La monitoría de rutina de DSA podría evitar el rechazo tardío después del destete espaciado."

Este importante trabajo presenta un esquema de monitoría de DSA en pacientes con precondicionamiento con alemtuzumab y monoterapia con tacrolimus, con cambios en la inmunosupresión si se desarrollan anticuerpos, que se asocia con muy buenos resultados. Desafortunadamente no se conoce la incidencia de DSA en los pacientes con rechazo agudo y, por ser un estudio retrospectivo, no tiene un grupo control adecuado.